作者：医学镜界
勃起功能障碍是一种常见的多因素疾病，与衰老和一系列器质性和心理性疾病有关，包括高血压、高胆固醇血症、糖尿病、心血管疾病和抑郁症。阴茎勃起是一个复杂的过程，涉及心理和激素输入，以及神经血管非肾上腺素能、非胆碱能机制。
一氧化氮 (NO) 被认为是主要的血管活性非肾上腺素能、非胆碱能神经递质和阴茎勃起的化学介质。NO 由阴茎海绵体中的神经和内皮细胞释放，可激活可溶性鸟苷酸环化酶，从而增加 3',5'-环磷酸鸟苷 (cGMP) 水平。作为第二信使分子，cGMP 调节钙通道以及影响海绵体平滑肌松弛的细胞内收缩蛋白的活性。NO 生物活性受损是勃起功能障碍的主要致病机制。勃起功能障碍的治疗通常需要结合心理治疗和药物治疗，其中许多治疗在过去只取得了一定的成功。然而，口服 5 型磷酸二酯酶 (PDE-5) 抑制剂的出现大大增强了勃起功能障碍的治疗效果；患者在改善勃起功能方面表现出高耐受性和成功率。PDE-5 抑制剂的功效也有助于说明 NO-cGMP 途径在勃起功能中的重要性，因为这些药物抵消了 NO 生成的 cGMP 的降解。
勃起功能障碍（ED）是一种常见且复杂的疾病，严重影响生活质量，被公认为一个重要的公共卫生问题。 ED被定义为无法实现和维持足以令人满意的性交的勃起，ED与衰老和越来越多的常见全身疾病有关，包括高血压、心血管疾病（CVD）、糖尿病、高胆固醇血症和抑郁症，以及吸烟、酗酒和药物滥用等行为。证据表明ED可能是隐匿性CVD的一般标志物，也是一般身体和情绪健康的指标。
对美国慢性 ED 患病率的估计各不相同，部分原因是流行病学研究的方法和人群不同。一项纳入美国 9284 名 20-75 岁男性的国际研究发现，2001 年该人群的 ED 患病率为 22%，这意味着大约有 2000 万男性。马萨诸塞州男性老化研究， 1987-1989 年在波士顿进行的一项研究表明，40-70 岁男性中轻度、中度和完全性阳痿的合并患病率为 52%，40-70 岁时完全性无能从 5% 增加到 15%。然而，一项针对 31,000 多名年龄在 53-90 岁之间的美国医疗保健专业人员的更大规模研究发现，使用功能较差到非常差的保守标准，ED 的年龄标准化患病率为 33%，其中约 25% 不等在 70 岁以上的人中，59 岁以下的比例为 61%。总体而言，美国中度 ED 的患病率在成年男性总人口中似乎约为 20%，在 40-70 岁的人群中为 30%–50%，在 70 岁以上的男性中 >60%。反映流行病学在这种疾病的范围内，自 1998 年上市以来，已有超过 2300 万男性服用了西地那非。
ED 流行病学研究的增加伴随着其发病机制和治疗研究的重大进展。 ED 曾经主要归因于心理原因和衰老，现在认为许多患者的 ED 具有复杂的器质性病因。 将 ED 与 CVD 联系起来的大量证据表明，两者可能共享内皮功能障碍的致病途径，其特征是一氧化氮 (NO) 信号通路的生物活性受损。研究表明，NO是内皮功能的主要组成部分，是介导勃起功能的主要生化物质，NO释放或作用的损害是有机性ED的主要致病机制。12、13、14本文将探讨NO在勃起生理学和病理生理学中的作用，以及将NO作为ED治疗目标的潜在治疗策略。
勃起功能生理学
阴茎勃起是一个非常复杂的过程，主要依赖于外周神经血管、非肾上腺素能、非胆碱能 (NANC) 机制以及中枢神经系统。勃起反应受心理因素和雄激素调节，并可能通过心因性或反射性神经元通路进行。消肿由去甲肾上腺素释放引起的交感神经反应控制，去甲肾上腺素会引起平滑肌收缩、血管收缩和阴茎松弛。 因此，当抑制消肿和刺激勃起反应以及阴茎血液流入超过流出时，就会发生阴茎勃起。
心因性勃起是由通过 5 种感觉或心理幻想接收的外部色情输入触发的，这些感觉或心理幻想在大脑下丘脑的内侧视前区（包括室旁核和视上核）中处理。 作为回应，下丘脑释放多种胺类和神经肽，包括促性腺激素释放激素、催产素、α-黑素细胞刺激素和 P 物质，它们会刺激勃起反应。 然后，这些神经激素投射到 T 11 –L 2区域的胸腰段交感神经纤维和骶 S 2 -S 4副交感神经纤维，分别抑制和刺激阴茎勃起。
骶副交感神经的刺激通过盆腔神经丛进行，随后通过海绵体的海绵体神经进行，海绵体是阴茎勃起组织的 2 个平行柱。海绵体的胆碱能和 NANC 神经纤维反过来会触发血管活性神经递质（包括乙酰胆碱和 NO）的释放，从而促进海绵体小梁平滑肌的松弛并导致海绵体的血流量增加数倍海绵体及其正弦波扩张。 16,18 由此产生的阴茎肿胀导致导静脉受压，导静脉穿过白膜，这是一种围绕海绵体的鞘状组织；这种压缩会阻塞静脉引流，从而使血液滞留并产生僵硬。 2 此外，性活动会触发球海绵体肌反射，导致坐骨海绵体肌肉强力压缩灌注海绵体的基部，导致进一步或完全僵硬。
反射性勃起是由生殖器官的直接物理刺激触发的。在刺激向大脑发送上升信息的同时，它还通过局部神经回路发送直接信息，该回路涉及来自 S 2 –S 4的副交感神经骶神经刺激，以产生勃起反应。 夜间阴茎勃起发生在快速眼动睡眠期间，人们对此知之甚少，但似乎是通过中枢神经系统机制发生的，涉及 5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、谷氨酸、γ-氨基丁酸和 NO 加工等神经介质脑桥网状结构和杏仁核。
勃起生理学中的 NO
NO被认为是海绵体中勃起作用的主要血管活性NANC神经递质。 2 , 4 , 15 催化 L-精氨酸转化为 L-瓜氨酸的 NO 的酶 NO 合酶 (NOS) 已定位于人类和各种动物的骨盆和泌尿生殖结构内的神经元组织、内皮和上皮细胞. 20 , 21 勃起反应由供应海绵体和血管和窦状内皮的自主神经 NANC 扩张神经纤维最初释放 NO 触发。 2 血流剪切力会进一步释放内皮细胞中的 NO。 22 然后 NO 扩散穿过平滑肌膜并激活可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC)，后者催化 3',5'-环磷酸鸟苷 (cGMP) 的产生。 2 增加的 cGMP 会激活蛋白激酶，使特定蛋白质和离子通道磷酸化，从而导致钾通道开放和肌肉细胞膜超极化。 2 , 15 这些作用导致内质网隔离细胞内钙并阻断钙通道和钙内流，从而导致细胞溶质钙水平降低、血管平滑肌松弛和血管舒张。 2 , 15 神经元 NO 也可能介导勃起刺激从大脑通过脊髓的神经传递，尽管这些功能尚未得到很好的表征。 13 NO 的勃起作用已在人类阴茎组织样本和一系列体外和体内动物研究中得到证实。
NOS 异构体的作用
在 3 种已知的 NOS 亚型中——神经元 NOS、内皮 NOS (eNOS) 和诱导型 NOS——神经元 NOS 和 eNOS 组成性地存在于海绵体中，尽管程度不同且存在于不同的细胞类型中。 4 神经元 NOS 主要定位于海绵体神经纤维的 NANC 细胞，尽管它也在大脑的室旁核中表达，在那里它可能与勃起反应神经激素（如催产素）和脊髓相互作用，其中机制NO 在勃起功能中的作用尚不清楚。 13 eNOS 主要存在于阴茎脉管系统的内皮细胞中，但对于它是否也存在于海绵体平滑肌中存在争议。 已在海绵体中检测到可诱导的 NOS，很可能是在平滑肌细胞中，与阴茎的炎症作用或其他病理变化有关。
与其他 NOS 亚型相比，神经元 NO 被认为在促进海绵体松弛和诱导血流增加以产生阴茎勃起方面起主要作用。 15 , 29 然而，越来越多的证据表明，虽然神经元 NO 促进初始海绵体松弛，但内皮 NO 对于促进完全勃起的实现和维持至关重要。 22 , 30 体内研究表明，海绵体内给予含有 eNOS 基因的腺病毒给患有 ED 的老年大鼠或糖尿病大鼠，可显着改善勃起功能（通过海绵体内压测量），以响应海绵体神经刺激，强调 eNOS 在勃起功能中的生理作用。 31 , 32 此外，血管内皮生长因子的海绵体内给药促进体外内皮细胞增殖和迁移以及体内血管生成，已被证明可以恢复大鼠和兔 ED 模型的勃起功能和内皮依赖性平滑肌松弛。
NOS 调节剂
大鼠研究的结果表明，勃起生理学中 NO 介导的海绵体松弛部分受睾酮调节，其中活性代谢物似乎是二氢睾酮。 37 , 38 大鼠的阉割与海绵体神经的电场刺激的勃起反应降低 50% 相关。 37 相反，已证明给阉割的大鼠施用睾酮和二氢睾酮可以恢复 NO 介导的海绵体内压力和勃起反应。 37、38 然而 ，雄激素与人类海绵体 NOS 活性之间的关联尚不清楚。 39 此外，实验研究表明，NO 介导的海绵体松弛也与氧气的生理水平有关，并且在缺氧状态下会受到抑制。
勃起功能障碍
与阴茎勃起的复杂生理学一致，ED 可能由一系列心理、神经、血管生成、激素或药物因素中的一种或多种引起，大致分为心因性、器质性或混合性（表一) 2 , 13 ; ED 的心因性和器质性原因通常是同时存在的。 4 流行病学研究表明，在调整年龄后，ED 与 CVD、高血压、糖尿病和相关药物、高胆固醇血症、代谢综合征、肥胖、吸烟和下尿路症状以及愤怒、抑郁和较少多年的教育。 8 , 9 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 帕金森病等神经系统疾病也被认为是导致 ED 的原因 (表一). 2 一项涵盖美国 51 项健康计划和 2800 万人生活的管理式医疗索赔数据库的数据分析表明，所有 ED 患者 (N=272,325) 中有 68% 患有以下 4 种合并症中的 1 种或多种：高血压、高脂血症、糖尿病或抑郁症。
表一勃起功能障碍的常见原因
勃起功能障碍分类、功能障碍的原因、特点
在最常见的器质性危险因素中，糖尿病与 ED 的患病率特别高相关，估计范围为 27%–75%，并且比非糖尿病男性的严重程度更高。这种关联可能与糖尿病性血管病变、神经病变或性腺功能减退有关。一项调查发现，在美国超过 285,000 名患有 ED 的男性中，高血压的患病率为 41.2%，而在超过 150 万没有 ED 的男性中，这一比例为 19.2%，这表明高血压的比值比为 1.38在控制年龄和其他变量后，ED 会出现高血压 (P<.0001)。与没有 ED 的男性相比，高血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平与 ED 的比值比分别为 1.74 ( P = .04) 和 1.97 ( P = .02) 相关。
虽然这些风险因素中的每一个与 ED 之间的致病联系已在不同程度上得到阐明，但它们都与 CVD 密切相关。事实上，一项针对 417 名患有 ED 的男性（平均年龄 59.1 岁）的研究表明，92.1% 的人有一个或多个冠心病 (CHD) 的危险因素。此外，ED 可能是无症状个体中存在冠心病的早期标志。研究发现，在没有症状性缺血但具有确定的 CHD 标志物（例如升高的 C 反应蛋白、内皮功能障碍和动脉粥样硬化的血管造影证据）的男性中，ED 的发生率显着增加。 一项针对 300 名有症状的缺血性心脏病患者（平均年龄 62.5 岁）的研究发现，49% 的患者患有 ED，其中 67% 的患者报告在出现 CHD 症状之前曾出现过 ED 症状。 57 这些和其他数据导致人们更加关注 ED 的神经血管机制，特别强调内皮功能障碍和 NO 生物活性受损的作用。 58
ED 中的 NO 生物活性受损
ED 的外周血管机制可能涉及出口静脉闭塞失败；由于年龄相关的纤维化，海绵体平滑肌无法松弛；间隙连接的退化或功能障碍；与一系列可能的有机或心理因素相关的 NO 释放不足；海绵体和海绵体或龟头之间的血管连通不足，这可能是先天性的或源于外伤或阴茎手术。 在这些致病机制中，NO 生物活性的损害可能是最重要的，并为 ED 治疗提供了一个可行的目标。 13 几种 ED 动物模型支持内皮依赖性血管舒张受损和 NO 生物利用度降低的作用。
NO 在糖尿病 ED 中的作用已成为多项研究的主题。一项早期的体外研究发现，与非糖尿病男性组织的反应相比，糖尿病男性组织样本中人类海绵体平滑肌对电刺激和乙酰胆碱的松弛反应明显减少（两者P =.001），并且这种相对损害随着糖尿病病程的延长而增加 ( P =.007)。 61 在动物研究中，与非糖尿病对照组大鼠相比，患有 ED 的 1 型和 2 型糖尿病大鼠的 NOS 活性和含量显着降低，这可能与血清睾酮的相应降低有关。 62 其他大鼠模型发现糖尿病导致的 NO 生物活性受损是由于缺乏 NOS 刺激辅因子或存在与高血糖相关的抑制因子，而不是 NOS 蛋白含量降低。ED 中内皮依赖性血管舒张受损和 NO 生物利用度降低的作用也得到了高血压、 高胆固醇血症、和缺血的各种动物模型的支持。总的来说 ，研究一致证明 NO 生物活性受损导致海绵体松弛减少作为 ED 的常见病理生理学基础的重要性。目前正在进行研究，以阐明 NO 生物活性受损对各种疾病状态和与 ED 相关的风险因素的确切机制。
ED的治疗
基于 ED 的复杂性，这种疾病的最佳治疗需要采用多因素方法，包括彻底的身体检查、实验室评估以及完整的医疗、性和社会心理史。 2 除了记录内分泌和代谢功能、泌尿系统健康和 CVD 危险因素的实验室测试外，勃起功能的特定测试可能是适当的（表二). 2 , 16 ED 的一线治疗方案分为 3 大类：心理、医学和激素；这些疗法的组合通常是指征（表三). 2 , 68 然而，直到最近，大多数 ED 疗法都很繁琐、不舒服，并且对某些患者的疗效一般。
口服 PDE-5 抑制剂
5 型磷酸二酯酶 (PDE-5) 抑制剂是第一种有效的 ED 口服疗法。这些疗法极大地增强了 ED 治疗，并且无论病因如何，都被认为是 ED 的一线疗法。 18 1998 年至 2003 年间在美国批准使用的 3 种 PDE-5 抑制剂——西地那非、伐地那非和他达拉非——在广泛人群中显示出相似的疗效，包括患有先天性心脏病、高血压、糖尿病或后遗症的男性‐根治性前列腺切除术；ED 的心因性、器质性或混合性原因；以及轻度至重度 ED 患者。 与安慰剂相比，根据国际勃起功能指数的测量，PDE-5 抑制剂治疗的疗效范围从成功性交的 65%–75% 到显着改善勃起的 80%–85%。 然而，这些药物不会影响性欲，而性欲通常是荷尔蒙或心理状态的函数。 事实上，重要的是要注意抑郁症、糖尿病或性腺功能减退症等 ED 的根本原因应该与开始 PDE-5 抑制剂治疗相结合进行调查和治疗。
PDE-5 抑制剂通常也具有良好的耐受性，头痛、面部或胸部潮红、消化不良和鼻窦炎是最常报告的不良事件，发生在 5%–40% 的患者中。 据报道，多达 3% 的接受 PDE-5 抑制剂治疗的男性出现了剂量依赖性视觉障碍，例如颜色失真和光敏感，但这些事件似乎是短暂的。 由于 PDE-5 抑制剂的主要作用机制是动脉血管舒张，因此对使用这些药物最普遍的担忧涉及低血压和心血管事件的可能性，特别是在老年患者和 CVD 患者中。 18 安全性和耐受性数据表明，接受这些药物治疗的男性患心肌梗塞和因中风或心肌梗塞死亡的风险很低，其发生率与安慰剂和一般人群相当。
所有这些药物在服用硝酸盐治疗心绞痛的患者中都是禁忌的；添加 PDE-5 抑制剂大大增加了硝酸盐的血管舒张作用，这种组合在美国导致了严重的低血压和死亡。这一禁忌症强调了 PDE-5 抑制剂的作用机制与勃起功能中的 NO 之间的密切相关性。然而，对大鼠主动脉离体血管环进行的一项体外研究发现，西地那非并未增强 β 受体阻滞剂奈比洛尔的血管舒张作用，后者通过刺激 NO 释放诱导内皮依赖性血管舒张。因此，PDE-5 抑制剂与有机硝酸盐之间的相互作用可能不适用于奈必洛尔的 NO 刺激作用，并且 PDE-5 抑制剂与该药物一起使用似乎是安全的。
PDE-5 抑制和 NO
NO 通过扩散穿过平滑肌膜并激活 sGC 产生 cGMP 促进阴茎血管舒张和血流，导致抑制钙流入的酶级联反应，降低细胞溶质钙浓度，从而诱导海绵体平滑肌松弛。 2 PDE-5 催化 cGMP 的降解，促进平滑肌收缩。 PDE-5 是海绵体中最重要的 PDE。 79 通过选择性地阻断 PDE-5 酶，PDE-5 抑制剂可以保护和维持 NO 触发的 cGMP 增加，从而促进海绵体小梁平滑肌松弛。 NO 生物活性受损，通常发生在糖尿病或晚期冠心病或神经病变中，可能会限制 cGMP 的形成，从而使 PDE-5 抑制作用不适用；这可能是对口服 ED 治疗无反应的原因。 80 在对硝普钠反应减少的海绵体松弛的高胆固醇血症兔中，硝酸西地那非（一种西地那非的 NO 供体衍生物）比常规西地那非在更大程度上改善了勃起功能，表明 NO 供体成分在补偿损伤方面很重要NO 在高胆固醇血症中的生物活性及其导致的 cGMP 降低。
然而，其他数据表明，组织水平接近毫摩尔浓度的西地那非可能至少部分独立于 NO-cGMP 途径发挥作用。 82、83 在 ED的大鼠和兔模型中也显示了几种药物可以激活 sGC ，从而刺激 cGMP 的产生，并通过与不同于 NO 的酶中的新变构位点结合，独立于 NO 诱导海绵体组织松弛和阴茎勃起。结合位点。 84、85 这些 sGC 激活剂正在作为一种可能的新型 ED 疗法进行研究。 84 尽管如此，一项研究证明了 NO 在勃起功能中的核心重要性，该研究表明 sGC 激活剂 BAY 41-2272 对清醒兔子的勃起功能的影响很弱，但同时给予 NO 供体硝普钠会增强.
基于 NO 的疗法
尽管在 ED 治疗中直接靶向阴茎 NO 有明确的理由，但此类疗法的开发仍主要处于初级阶段，部分原因是 NO 的多种生理机制的复杂性。 13 , 87 硝酸甘油（一种有机硝酸盐）通过软膏、贴剂或膏药的透皮给药在改善勃起功能方面仅表现出中等且不一致的功效，并且还观察到会引起头痛。 13、88 同样， ED 男性口服 L-精氨酸补充剂的结果尚无定论，可能仅对外源性 NO 生成减少的男性有效。 89 , 90 NO 供体盐酸林西多明也被研究用于 ED 治疗，但它在临床试验中仅显示出最低到中等的疗效。 新型 NO 供体，包括硝酸西地那非和 S-亚硝基硫醇，已在 ED 实验动物模型中显示出更有希望的结果。 93、94 这些新 疗法 的一个可能优势是它们可能具有最小的血液动力学影响，从而降低不良事件的风险。 93 此外，正在考虑并在对单一疗法无反应的患者中测试各种 ED 疗法组合，包括靶向 NO 的疗法。
结论
NO 是勃起功能的重要介质，NO 生物活性受损与 ED 相关。ED 的治疗通常涉及心因性和器质性疗法的结合。ED 的主要一线口服治疗包括 PDE-5 抑制剂，它阻断降解 cGMP 的酶；无论病因如何，它们已被证明对大多数 ED 患者非常有效且耐受性良好。这些药物依赖于 NO 刺激的 cGMP 产生，然而，这种情况会因严重的基础疾病（如冠心病或糖尿病）而降低。一些患者可能需要 ED 的替代疗法，可能与 PDE-5 抑制剂联合使用。推测疗法包括通过 NO 独立机制起作用的 sGC 激活剂和促进海绵体平滑肌 NO 依赖性松弛的 NO 供体。
Burnett AL. The role of nitric oxide in erectile dysfunction: implications for medical therapy. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006 Dec;8(12 Suppl 4):53-62. doi: 10.1111/j.1524-6175.2006.06026.x. PMID: 17170606; PMCID: PMC8109295.
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