洪武十四年（1381年）九月，大明帝国的缔造者、明太祖朱元璋任命傅友德为征南将军，蓝玉为左副将军，沐英为右副将军，率领30万明军进攻盘踞在云南的北元梁王集团。彼时，大明帝国立国伊始，朝中名将云集，明军更是历经百战，将是百战名将、兵为百战精兵。而傅友德更是明军中极能打的悍将，曾在河西走廊以5000骑兵打垮北元十余万、创造过7战7捷的神话。
在傅友德的指挥下，明军狂飙突进，仅半年时间，明军就攻占云南全境，北元梁王自焚死，云南遂纳入大明帝国的版图。明军攻破北元梁王后，朱元璋下诏将明军主力撤回内地，并留下自己的义子沐英留镇云南（当时只不过是个权宜之计，没成想后来沐英家族为大明守云南，一守就是200多年，成为了一段君臣间的佳话）。
虽然北元主力被歼灭，但云南地区的土司时而叛服不常，加上云南特殊的地理环境，导致明军在剿匪战争中经常吃亏。面对这种特殊情况，沐英总结战场经验，创造了火器制敌的战法，沐英熟练运用火器部队，压制土司们的象兵部队，成功肃清了云南土司的叛乱，稳住了局面。
永乐五年（1407年），明成祖朱棣发动了对平交趾（越南）之战，明军收复了自五代以来丢失的交趾故土，重新设置交趾行省，大明的势力拓展到了中南半岛深处。在平定交趾的战役中，沐英因地理因素（云南靠近越南），几乎参与了明军与交趾军的历次战斗，而中南半岛更加复杂的地形，使得明军传统的战术无法奏效，而沐英带来的火器战术则正好弥补了明军战术上的不足。再加上明军平交趾主将张辅的改良，组建了专门的火器部队，是为神机营。使得明军形成了“神机铳居前，马队居后”的一整套行之有效的战术，比后来名震天下的西班牙火枪兵早了200年。
1410年，明成祖朱棣率军北征瓦剌，在忽兰忽失温遇到瓦剌太师马哈木的阻击，当时马哈木麾下有3万精锐的瓦剌骑兵，他们都是骁勇善战的蒙古骑士，而忽兰忽失温又远离明朝内地，明军的后勤补给问题、士兵长途行军导致的疲惫问题、蒙古草原气温高寒等问题叠加在一起使得明军的进攻到了极限。马哈木正是看到明军这一弱点，在自己的主场忽兰忽失温与明军决战，马哈木率领3万骑兵占据有利地形、居高临下对明军发起冲锋。
面对马哈木的进攻，明军先以火炮远程打击瓦剌骑兵，大量瓦剌骑兵被明军火炮掀落马下，但因为火炮数量有限，射速又慢，使得马哈木迅速突破了明军的火炮射程范围，直逼明军大阵。一旦瓦剌骑兵突入明军大阵，明军会有崩盘的危险。
在此危急时刻，突然明军大阵中伸出来1万杆黑洞洞的火铳，他们呈三排依次展开，对着瓦剌骑兵整齐地发射枪弹，前排射完后退回后排装弹；继而中排顶上射击；继而后排装弹完毕再行射击。以此形成了持续的火力输出，在明军密集的弹雨前，瓦剌骑兵纷纷中弹倒地，少有的幸存者突击到明军大阵前，又被明军的弓箭射杀，落单者又被明军的长枪手捅刺。仅仅半天，马哈木的3万骑兵全军覆没，马哈木被明军这一套打法彻底打懵了，之后再也不敢与大明作对，而是把所有的精力放在了培养接班人上。
忽兰忽失温之战，神机营一战成名，声动天下，从此成为了与五军营、三千营并列的明军三大精锐（京师三大营）。瓦剌、鞑靼、兀良哈等草原三大政治实体纷纷对大明称臣纳贡，明军确定了对北方草原的绝对优势，此后明成祖朱棣和明宣宗朱瞻基又发动过几次对北方草原的进攻，神机营在战斗中都发挥了至关重要的作用。
1449年，马哈木精心培养的接班人、马哈木的亲孙子、瓦剌的新任太师也先率领数万精兵在土木堡大败明军20万精锐，大明帝国数十年积累的精兵悍将尽丧于土木堡，朱棣朱瞻基苦心经营的京师三大营全军覆没，明英宗朱祁镇也被也先俘虏，是为土木堡之变。消息传到京城，天下震动，明廷甚至有放弃黄河以北的想法。
土木堡之变后，也先趁明军新败，人心不稳之际，亲率12万骑兵围攻大明帝国的都城北京。彼时，北京城内只有三大营的留守部队，员额不足，战斗力羸弱，又皇帝被俘，怎么看也是守不住的节奏。
所幸，天佑大明，一代名臣于谦在帝国最危险的时候临危受命，指挥城内军民展开了一场轰轰烈烈的北京保卫战，在北京城下打败了凶悍的瓦剌骑兵，挽狂澜于既倒，扶大厦之将倾。由于瓦剌骑兵过于彪悍，明军的步骑兵难以抵挡其攻势，于谦遂重建神机营，特别是为其装备了明军最新的高科技——铜火铳。于是这群土木堡战役下来的神机营溃兵外加京师留守的二线神机营官兵，在北京城突然爆发了强大的战斗力，他们利用手中的火铳火炮大量杀伤瓦剌骑兵，并掩护明军的步兵骑兵对瓦剌发起反击作战。结果，大明在最差的局面下完成了反杀，也先的12万大军被明军杀伤甚众，被迫退出长城，大明帝国度过了立国以来最大的危机，避免了成为第二个南宋，诚可谓奇迹也。